Quand l'environnement module l'expression des gènes

Chez l'Homme obèse, certains gènes semblent verrouillés. Le phénotype de chaque individu, sa "vulnérabilité" face à la sur ou sous-nutrition, et sa capacité à réagir à un moment donné, ne sont qu'en partie seulement conditionnés par son héritage génétique. Au cours du développement, vient ainsi s'ajouter à l'héritage génétique inscrit dans les gènes, une programmation par des processus épigénétiques, elle-même sous l'influence d'une multitude de facteurs environnementaux. À commencer par l'environnement intra-utérin. Les études menées chez des jumeaux monozygotes et dizygotes le montrent : la propension à prendre du poids dans un environnement obésogène comprend une très large part d'hérédité(itabilité), évaluée à 70% voire 80%. La composante héréditaire de cette vulnérabilité, polygénique, repose en partie sur le patrimoine génétique hérité du père et de la mère.

La malprogrammation épigénétique

• A cette part, purement génétique, vient s'ajouter une mal programmation épigénétique au cours du développement de l'enfant, due en partie à de potentiels effets délétères mais aussi protecteurs de l'environnement intra-utérin : obésité, diabète, ou stress et nutrition déséquilibrée de la mère représentent autant de facteurs d'influence.
• De même, après la naissance, l'allaitement ou des apports protéiques trop importants moduleront l'expression des gènes du nourrisson.
• Puis, au cours de la vie, l'environnement se comportera comme l'indispensable "révélateur" de cette "vulnérabilité" à la fois innée et acquise (précocément).

Programmation au cours du développement

Eléments pouvant entraîner une malprogrammation épigénétique et être à l'origine d'une vulnérabilité à diverses maladies de l'adulte ou de lésions pour la première génération :

• L'exposition pendant les périodes préconceptuelle, gestationnelle et l'allaitement à des composés environnementaux et nutritionnels ou à une insuffisance placentaire
• Les comportements de la mère (stress)
• Une nutrition maternelle inadéquate
• Des troubles métaboliques maternels (diabète, surpoids)

Les générations suivantes également concernées

• Cette vulnérabilité s'étendrait même parfois aux générations suivantes : des études épidémiologiques chez l'homme, et des modèles animaux expérimentaux montrent que certaines influences de l'environnement (nourriture, perturbateurs endocriniens, toxiques, tabagisme...) subies par les générations antérieures pourraient également être véhiculées grâce à des marques épigénétiques non effacées d'une génération à l'autre et responsables d'effets transgénérationnels.
• Il existe donc certains éléments d'héritabilité qui ne sont pas transmis à travers des modifications de la séquence de l'ADN mais par des altérations épigénétiques somatiques et/ou germinales non effacées d'une génération à l'autre.
• Alors que la malprogrammation au cours du développement peut impliquer un milieu utérin anormal insperpétuant le risque de maladie à travers une cercle vicieux de transmission mère-fille - avec des altérations épigénomiques au niveau somatique - il existe également des exemples de transmission à travers la lignée germinale paternelle et maternelle, avec un dimorphisme sexuel aussi bien pour la transmission que pour les effets transgénérationnels.
• Ainsi, des études épidémiologiques chez l'homme, et des modèles animaux expérimentaux montrent que certaines influences de l'environnement (nourriture, perturbateurs endocriniens, toxiques, tabagisme...) subies par les générations antérieures pourraient également être véhiculées grâce à des marques épigénétiques non effacées d'une génération à l'autre et responsables d'effets transgénérationnels.

Les gènes à l'épreuve de l'environnement tout au long de la vie

• Alors que ces effets au cours du développement sont bien documentés chez l'animal (très peu chez l'homme), on connaît encore très mal les mécanismes liés à l'apparition des épimutations survenant de manière stochastique (c'est-à-dire aléatoire), épigénétique et sous l'influence de facteurs environnementaux tout au long de la vie d'un individu.
• Contrairement aux mutations dans la séquence de l'ADN qui sont irréversibles, les modifications épigénétiques sont, en principe, instables et réversibles.
• Elles ont ainsi un caractère transitoire dans la vie courante : au cours de la journée, l'expression des gènes est par exemple modulée par les signaux moléculaires des rythmes circadiens, ainsi que par les signaux nutritionnels, au gré de la diversité de l'ensemble des stimuli environnementaux.
• Néanmoins, des épimutations peuvent s'accumuler au cours du temps et venir alourdir le fardeau génétique et épigénétique d'un individu déjà vulnérable aboutissant à l'apparition de pathologies liées au vieillissement et/ou à l'environnement.

La précocité réduit la réversibilité

• Selon la nature et l'intensité de la perturbation, les fenêtres spatiotemporelles critiques et le développement des processus impliqués tout au long de la vie, ces altérations épigénétiques peuvent conduire à des changements permanents dans la structure et la fonction des organes et des tissus ; mais il est également possible que certains de ces changements spécifiques de gène(s), de stade(s) ou de tissu(s) soient réversibles à l'aide d'outils épigénétiques appropriés.
• On connaît de nombreux exemples chez l'animal mais aussi chez l'homme (tumeur, schizophrénie) de modifications épigénétiques obtenues grâce à des nutriments ou des médicaments agissant sur la machinerie épigénétique et pouvant entraîner la réversion d'un phénotype.

Mais là encore des exceptions existent : un organe "malprogrammé" très tôt sera difficilement "récupérable".

• Alors qu'une souris rendue obèse par un régime riche en énergie perd facilement et rapidement son excès de poids sous régime normal, l'homme devenu obèse semble beaucoup plus réfractaire, comme si certains gènes étaient définitivement "verrouillés" ou comme si des tissus clés avaient subi des détériorations irréversibles.

Alors que la prévention peut s'adresser aux comportements à risque cités plus haut, le traitement de l'obésité tallée devra s'attaquer aussi au déverrouillage !

• Il existe déjà un certain nombre d'essais cliniques encourageants ou d'expériences chez l'animal, montrant que la prévention ou le traitement de ces affections liées à l'âge ou à certains comportements sont envisageables.
• Cependant ces types d'interventions vont nécessiter d'intenses efforts de recherche pour comprendre la complexité de ces interactions entre l'épigénétique, la génétique et l'environnement pour évaluer leur réversibilité potentielle en minimisant les effets indésirables.

L'environnement auquel est exposé le foetus

Du fait de l'importance et de l'augmentation de la proportion de femmes en surpoids (25% selon Obépi 2006) et mal nourries pendant la grossesse, il devient urgent de s'intéresser autant à ces foetus qu'aux foetus de petit poids ou de mères diabétiques. Améliorer l'environnement auquel le foetus est exposé au cours de son développement devient aussi important que tout autre effort de santé publique visant à l'amélioration de la santé en général.

Source: Revue Nutrition infos